毋庸置疑，靶向BCMA的CAR-T精准细胞治疗的出现，对多发性骨髓瘤临床治疗甚至整个肿瘤治疗都产生了快速、深远的影响。和CD19 CAR-T 一道，肿瘤的临床治疗前沿，正式进入了“精准，免疫，活的药物”的阶段，CAR-T技术的革新和发现几乎每周都会有重大的进展，这是传统药物所无法企及。
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）以骨髓中积聚浆细胞为特征的恶性肿瘤，可导致骨髓衰竭、骨质破坏、高钙血症、肾衰竭、贫血、感染和神经系统等症状。多发性骨髓瘤的发病率为2-6/十万，占所有癌症病例的 1.8％，占血液系统恶性肿瘤的 15％，位居血液系统恶性肿瘤的第二位。多发性骨髓瘤多发于老年人，目前仍无法治愈。随着人口的不断老龄化、以及该肿瘤的可复发性，多发性骨髓瘤是现在以及未来一个未被满足的临床需求
根据《2017年中国多发性骨髓瘤诊治指南》，多发性骨髓瘤的治疗方法包括药物治疗、放射疗法和造血干细胞移植等。化学治疗药物主要包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米、来那度胺、艾沙佐米和地塞米松等。
随着对肿瘤生物学的理解越来越深入，以及新药研发的加大投入，新的治疗方案得到了迅速的发展。2017年ASCO 南京传奇的LCAR-B38M CAR-T和美国蓝鸟公司的BB2121披露的令人振奋的临床数据，使得BMCA迅速成为一个治疗多发性骨髓瘤的热门靶点。目前，以BCMA为靶点的治疗方法包括：单克隆抗体（mAbs）、双特异抗体（BsAbs）、抗体药物偶联物（ADCs）以及CAR-T等。而这些治疗方案中，CAR-T的反应率和疗效持续时间都大幅领先于其他几类药品形态。
抗体-药物耦联物（antibody-drug conjugate，ADC）由重组单克隆抗体（mAb）通过合成接头共价结合细胞毒性化学物质组成，不仅具有高度细胞毒性的小分子药物的抗肿瘤效力，也结合了mAb的高选择性、稳定性和有利的药代动力学特征。目前，有三个BCMA-ADC药物处于临床期：GSK2857916（GSK）、AMG224（Amgen）和MEDI2228（Medimmune）。其中，葛兰素史克（GSK）的GSK2857916是目前进展较快的一个ADC药物，目前处于临床2期（表1）。GSK2857916（J6M0-mc-MMAF ）是一种Fc段经加工后的人源化抗BCMA单克隆IgG1抗体和MMAF（一种微管合成抑制剂，细胞毒药物）的耦联物，其与浆细胞结合后可被内吞到细胞内，随后抗体与MMAF之间的耦合被胞内的溶酶体降解，释放出MMAF，直接诱导浆细胞凋亡。此外，GSK2857916还具有ADCC和ADCP 作用。在2017年的美国血液病学会（ASH）上，GSK的 DREAMM-1的临床试验数据报道在使用GSK2857916单药治疗的R/R MM 病人中取得了60%的反应率，35例病人中，中位无进展生存期（PFS）为7.9个月。然而，这个药也具有一定的副作用，包括角膜问题（63%）和血小板减少症（57%）等。
表1. 靶向BCMA的ADC和CAR-T药物
| 药物 | 疗法 | 公司 | Phase |
|---|---|---|---|
| GSK2857916 | ADC | GSK | Phase 2 |
| AMG224 | ADC | Amgen | Phase 1 |
| MEDI2228 | ADC | Medimmune | Phase 1 |
| bb2121 | CAR-T | Bluebird, Celgene | Phase 1 |
| U.Penn. anti-BCMA CAR | CAR-T | U.Penn. | Phase 1 |
| LCAR-B38M | CAR-T | Nanjing Legend Bio | Phase 1 |
CAR-T疗法是指通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域和T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞中，使T细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合而激活，通过释放穿孔素和颗粒酶素等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子招募免疫细胞细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。在2017年美国血液病学会（ASH）年会上，南京传奇生物（Nanjing Legend Bio）在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了LCAR-B38M 的临床结果。在这项有35名复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验中，该疗法的客观缓解率达到了100%。在最早接受治疗的19名患者里，14名达到了严格的完全缓解（sCR），剩下5名出现部分缓解。值得一提的是，该试验中5名经治超过1年的患者依旧处于sCR期。由此可见，南京传奇生物和Bluebird&Celgene针对BCMA为靶点开发的CAR-T疗法，对于治疗多发性骨髓瘤具有比现有疗法都更好的疗效，将是治疗多发性骨髓瘤市场一个重要的新疗法（表2）。
表2. 靶向BCMA的多发性骨髓瘤创新药物最近临床最佳疗效比较
| LCAR-B38Ma | bb2121b | GSK2857916c | AMG420d | ||||||
| 靶点 | BCMA | BCMA | BCMA | BCMA | |||||
| 类型 | CAR-T | CAR-T | ADC | BiTE | |||||
| 入组（例) | 35 | 22 | 35 | 50 | |||||
| 剂量 | <1.5百万/k | >150百万 | <5mg/kg | 进行中 | |||||
| 反应率 | 100% | 95.5% | 60% | 进行中 | |||||
| CR/sCR (1) | 74% | 50% | 8.6% | 进行中 | |||||
| VGPR (2) | 21% | 36.4% | 42.9% | 进行中 | |||||
| PR (3) | 5% | 8.6% | 进行中 | ||||||
| mOS (4) | 15月 | 11.8月 | 7.9月 | 进行中 | |||||
| 主要副反应 | CRS: 71% 神经毒性：0% |
CRS: 63% 神经毒性：33% |
角膜问题63%; 血小板减少症（57%） |
进行中 | |||||
Note:
1)CR/sCR: 完全缓解/严格的完全缓解；(2)VGPR, 非常好的部分缓解；(3)PR，部分缓解；(4)mOS: 中位生存期.
a: 2017ASCO 等;
b: 2018 ASCO
c: 2017 ASH
d: www.amgenpipeline.com
CAR-T药物是有别于包括抗体药物、ADC、重组蛋白等在内的传统生物药物，具有“活的药物”的特性，其治疗深度和持续性是上述传统生物药物不具备的。ADC代表性药物的缓解率是60%，未来可能需要联合其他疗法进行治疗；而CAR-T代表性药物bb2121和LCAR-B38M的缓解率分别是94%和100%。 抗体介导的抗肿瘤药物只能杀死细胞表面抗原高表达的肿瘤细胞，而CAR-T可以有效杀死细胞表面抗原表达量较低的肿瘤细胞，反应深度更深。此外，CAR-T是活的药物，在对病人治疗过程中会在体内大量扩增，相对传统的生物药物，CAR-T具有起效快速、缓解率高和缓解时间长等优势。
ADC药物由于其化学毒性，在临床应用上具有剂量的限制，且兼具传统大分子药物的耐药性缺陷，可能会影响其长期疗效。ADC药物GSK2857916具有一定的副作用，例如角膜问题（63%）和血小板减少症（57%）等。而CAR-T药物，由于其“活的药物”属性，在体内可根据肿瘤负荷进行体内的扩增，而CAR-T备受关注的细胞因子风暴和神经毒性等副反应，随着托珠单抗，TNF-α拮抗剂以及IL1拮抗剂的临床应用，可得到很好的控制。 靶向CD19的CAR-T的两个药物在2017年得到了批准上市，而靶向CD19的ADC药物目前还处于临床期。 与CD19类似，BCMA也在B细胞和肿瘤细胞表达，但BCMA CAR-T的复发率比CD19 CAR-T明显低，且毒性也明显弱，LCAR- B38M具有可控的细胞因子风暴和神经毒性。
综上所述，BCMA是一个潜力很大的治疗靶点，针对BCMA的多种新疗法都显示了治疗多发性骨髓瘤的希望。与抗体偶联药物（ADC）相对，CAR-T由于其“活的药物”属性，对肿瘤细胞具有更特异和更强的靶向性和杀伤力。BCMA作为一个安全性很高的靶点，针对BCMA开发的CAR-T药物具有较好的安全性、优越的有效性以及良好的市场前景。未来联合用药也是非常值得探索的。百舸争流，多发性骨髓瘤临床研究千帆竞发，CAR-T治疗独领风骚，我们期待为更多的多发性骨髓瘤患者带来福音
